Влияние сшивки оболочки пустой твердой желатиновой капсулы на растворение

Капсулы широко используются в фармацевтической промышленности благодаря простоте процесса приготовления и легкому проглатыванию. Однако когда альдегиды присутствуют или подвергаются воздействию высокой температуры, высокой влажности и других условий, желатиновые капсулы подвергаются сшивке, что делает капсулы нерастворимыми в воде, что приводит к снижению результатов растворения in vitro. Wecaps поделится с вами влиянием сшивания пустых и твердых оболочек желатиновых капсул на растворение и мерами противодействия.

Принцип и причина сшивки желатина

Желатин можно получить из костей и шкур животных, он содержит 4,1% лизина и 8,5% аргинина. Реакционная способность молекул желатина обусловлена содержащимися в нем аминокислотами, а лизин является ключевым фактором в реакции сшивания. Обмен воды между оболочкой капсулы и содержимым может сделать оболочку капсулы хрупкой, а химическая реакция между содержимым и оболочкой капсулы, а также оболочкой капсулы и внешней средой может вызвать сшивку оболочки капсулы.

Самый сильный и наиболее распространенный тип сшивания — это образование ковалентной связи между аминогруппой на лизиновой ветви геля и аналогичной аминогруппой на другой молекуле. Реакция обычно катализируется небольшим количеством реакционноспособных альдегидов, таких как формальдегид и глутаровая кислота. Альдегиды, глиоксаль и деградированные сахара являются обычными катализаторами. Эта реакция необратима.

Если оболочка капсулы должна быть растворена, это потребует разрушения других связей. Например, ферментативный гидролиз разрушает пептидные связи в белке. Было высказано предположение, что добавление групп янтарной кислоты к боковым цепям лизина может уменьшить или даже предотвратить реакцию сшивки желатина. Другим способом уменьшения этого типа реакции поперечной сшивки является реакция комплексообразования между двумя свободными карбоксильными группами и ионами трехвалентных металлов в двух молекулах геля.

Распространенные причины образования поперечных связей в оболочках пустых твердых желатиновых капсул

1. Во время хранения АФИ, вспомогательные материалы, упаковочные материалы и продукты разложения содержат альдегиды;

2.Хранить в условиях повышенной влажности;

3.Появляются некоторые вещества, способствующие реакции сшивки;

4. Стабилизатор (циклогексаметилентетрамин) в кукурузном крахмале разлагается с образованием аммиака и формальдегида;

5. Бутылка из искусственного волокна, содержащая функциональную альдегидную группу (фурфурол);

6. Полиэтиленгликоль, который может автоматически окисляться с образованием альдегидов;

7. Ультрафиолетовый свет, особенно в условиях высокой температуры и влажности;

8. Тепловая энергия катализирует образование альдегидов.

Феномен, вызванный сшивкой

Сшивка образует пленку на обеих сторонах оболочки капсулы. Эта прозрачная пленка представляет собой нерастворимый в воде белок, из-за которого содержимое капсулы медленно растворяется или даже становится нерастворимым. Одним из явлений сшивки оболочки капсулы является ее растворение. Можно наблюдать пленку или гелеобразную массу.

После того как оболочка капсулы сшита, сшивка не будет прекращена, даже если вещество, вызывающее сшивку, будет удалено. Капсула с жидким содержимым разорвется по шву, что приведет к преждевременному выходу содержимого. Поскольку степень сшивания различна в разных оболочках капсул и даже в разных положениях одной и той же капсулы, это приведет к увеличению разницы в растворении.

Нежелатиновые капсулы не образуют поперечных связей в оболочке капсулы, поэтому модифицированный кукурузный крахмал, картофельный крахмал, гороховый крахмал и модифицированная целлюлоза, такая как гипромеллоза, также могут использоваться для изготовления оболочек медицинских капсул, но эти оболочки капсул имеют больше времени растворения. оболочка желатиновой капсулы немного длиннее.

Сшивание желатиновых капсул и растворение препаратов

По степени сшивки оболочки капсулы сшивка оболочки капсулы делится на умеренную сшивку и глубокую сшивку. Исследование показало, что оболочки капсул с умеренной сшивкой и глубокой сшивкой, а также оболочки капсул без сшивки были заполнены одинаковым содержимым, и сравнили высвобождение in vivo и in vitro. Установлено, что растворение умеренно сшитых оболочек капсул в воде и искусственном желудочном соке не может отвечать требованиям, но растворение в искусственном желудочном соке с ферментами может отвечать требованиям; растворение глубоко сшитых оболочек капсул в воде и искусственном желудочном соке не может удовлетворить предъявляемым требованиям. Растворение в искусственном желудочном соке также не соответствует требованиям. Исследования in vivo показали, что умеренно сшитые капсулы биоэквивалентны несшитым капсулам, тогда как глубоко сшитые капсулы и несшитые капсулы не являются биоэквивалентными. Поэтому, когда растворение желатиновых капсул в воде или других средах не соответствует требованиям из-за сшивки, в среду можно добавлять ферменты для сравнения растворения in vitro.

USP предусматривает, что для желатиновых капсул или таблеток, покрытых желатиновой оболочкой, если скорость растворения не соответствует требованиям, необходимо провести повторное тестирование после добавления ферментов в среду растворения. Конкретный метод приготовления каждой среды растворения см. в каждой фармакопейной статье. Если средой растворения является вода или значение pH среды растворения менее 6,8, можно добавлять чистый пепсин с концентрацией не более 750 000 активных единиц на 1000 мл; при значении pH среды растворения более 6,8 можно добавлять Трипсин, не более 1750 активных единиц на 1000мл. Однако исследования показали, что пепсин обладает хорошей активностью ниже pH 4,0 и практически не проявляет активности при значении pH выше 5,5. Следовательно, папаин и бромелайн можно выбирать при pH 4,0-6,8. Папаин — это протеаза, выделенная из латекса листьев и зеленых плодов папайи. Он почти полностью растворим в воде. Оптимальный pH папаина составляет 4,0–7,0. Бромелайн – это общий термин для обозначения протеолитических ферментов, обнаруженных в бромелиевых. Бромелайн, добываемый из ананаса, широко используется в коммерческих целях. Он легко растворяется в воде и имеет оптимальный диапазон pH от 4,5 до 7,5.

Когда капсула содержит поверхностно-активное вещество, поверхностно-активное вещество может реагировать с оболочкой капсулы, препятствуя распаду и растворению капсулы, а также может инактивировать фермент, добавленный в среду растворения. В этом случае можно использовать предварительную обработку, то есть поэтапное добавление ферментов и поверхностно-активных веществ. Сначала растворите сшитую оболочку капсулы средой растворения, содержащей некоторые ферменты (обычно не более 15 минут), а затем добавьте среду растворения, содержащую поверхностно-активное вещество для улучшения растворения лекарственного средства.

В процессе растворения желатинсодержащих лекарственных форм необходимо оценить и определить, происходит ли поперечная сшивка желатина. При добавлении ферментов в среду растворения помимо общих параметров для проверки (фильтры, грузила, дегазация, специфичность, линейность, аккуратность, прецизионность и т. д.) следует также оценить выбор ферментов и идентификацию активности. Нужны ли вам предварительная обработка и методы предварительной обработки (выбор ферментов, объем среды растворения предварительной обработки, время предварительной обработки и т. д.) и т. д.